制藥
赤峰萬澤"/> 赤峰制藥
赤峰萬澤
赤峰萬澤藥業股份有限公司,藥品生產質量管理規范(GMP)"/>
赤峰萬澤藥業股份有限公司

藥品生產質量管理規范(GMP)

第一章 總 則

  第一條 為規范藥品生產質量管理,根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》,制定本規范。

  第二條 企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素,包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。

  第三條 本規范作為質量管理體系的一部分,是藥品生產管理和質量控制的基本要求,旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險,確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。

  第四條 企業應當嚴格執行本規范,堅持誠實守信,禁止任何虛假、欺騙行為。

               第二章 質量管理

               第一節 原 則

  第五條 企業應當建立符合藥品質量管理要求的質量目標,將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求,系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發運的全過程中,確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求。

  第六條 企業高層管理人員應當確保實現既定的質量目標,不同層次的人員以及供應商、經銷商應當共同參與并承擔各自的責任。

  第七條 企業應當配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備,為實現質量目標提供必要的條件。

               第二節 質量保證

  第八條 質量保證是質量管理體系的一部分。企業必須建立質量保證系統,同時建立完整的文件體系,以保證系統有效運行。

  第九條 質量保證系統應當確保:
  (一)藥品的設計與研發體現本規范的要求;
  (二)生產管理和質量控制活動符合本規范的要求;
  (三)管理職責明確;
  (四)采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤;
  (五)中間產品得到有效控制;
  (六)確認、驗證的實施;
  (七)嚴格按照規程進行生產、檢查、檢驗和復核;
  (八)每批產品經質量受權人批準后方可放行;
  (九)在貯存、發運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質量的適當措施;
  (十)按照自檢操作規程,定期檢查評估質量保證系統的有效性和適用性。

  第十條 藥品生產質量管理的基本要求:
  (一)制定生產工藝,系統地回顧并證明其可持續穩定地生產出符合要求的產品;
  (二)生產工藝及其重大變更均經過驗證;
  (三)配備所需的資源,至少包括:
  1.具有適當的資質并經培訓合格的人員;
  2.足夠的廠房和空間;
  3.適用的設備和維修保障;
  4.正確的原輔料、包裝材料和標簽;
  5.經批準的工藝規程和操作規程;
  6.適當的貯運條件。
  (四)應當使用準確、易懂的語言制定操作規程;
  (五)操作人員經過培訓,能夠按照操作規程正確操作;
  (六)生產全過程應當有記錄,偏差均經過調查并記錄;
  (七)批記錄和發運記錄應當能夠追溯批產品的完整歷史,并妥善保存、便于查閱;
  (八)降低藥品發運過程中的質量風險;
  (九)建立藥品召回系統,確保能夠召回任何一批已發運銷售的產品;
  (十)調查導致藥品投訴和質量缺陷的原因,并采取措施,防止類似質量缺陷再次發生。

              第三節 質量控制

  第十一條 質量控制包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗等,確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗,確認其質量符合要求。

  第十二條 質量控制的基本要求:
  (一)應當配備適當的設施、設備、儀器和經過培訓的人員,有效、可靠地完成所有質量控制的相關活動;
  (二)應當有批準的操作規程,用于原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產品的穩定性考察,必要時進行環境監測,以確保符合本規范的要求;
  (三)由經授權的人員按照規定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣;
  (四)檢驗方法應當經過驗證或確認;
  (五)取樣、檢查、檢驗應當有記錄,偏差應當經過調查并記錄;
  (六)物料、中間產品、待包裝產品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗,并有記錄;
  (七)物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣,以備必要的檢查或檢驗;除最終包裝容器過大的成品外,成品的留樣包裝應當與最終包裝相同。

              第四節 質量風險管理

  第十三條 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式,對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。

  第十四條 應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估,以保證產品質量。

  第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。

              第三章 機構與人員

               第一節 原 則

  第十六條 企業應當建立與藥品生產相適應的管理機構,并有組織機構圖。
  企業應當設立獨立的質量管理部門,履行質量保證和質量控制的職責。質量管理部門可以分別設立質量保證部門和質量控制部門。

  第十七條 質量管理部門應當參與所有與質量有關的活動,負責審核所有與本規范有關的文件。質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。

  第十八條 企業應當配備足夠數量并具有適當資質(含學歷、培訓和實踐經驗)的管理和操作人員,應當明確規定每個部門和每個崗位的職責。崗位職責不得遺漏,交叉的職責應當有明確規定。每個人所承擔的職責不應當過多。
  所有人員應當明確并理解自己的職責,熟悉與其職責相關的要求,并接受必要的培訓,包括上崗前培訓和繼續培訓。

  第十九條 職責通常不得委托給他人。確需委托的,其職責可委托給具有相當資質的指定人員。

              第二節 關鍵人員

  第二十條 關鍵人員應當為企業的全職人員,至少應當包括企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人。
  質量管理負責人和生產管理負責人不得互相兼任。質量管理負責人和質量受權人可以兼任。應當制定操作規程確保質量受權人獨立履行職責,不受企業負責人和其他人員的干擾。

  第二十一條 企業負責人
  企業負責人是藥品質量的主要責任人,全面負責企業日常管理。為確保企業實現質量目標并按照本規范要求生產藥品,企業負責人應當負責提供必要的資源,合理計劃、組織和協調,保證質量管理部門獨立履行其職責。

  第二十二條 生產管理負責人
  (一)資質:
  生產管理負責人應當至少具有藥學或相關專業本科學歷(或中級專業技術職稱或執業藥師資格),具有至少三年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗,其中至少有一年的藥品生產管理經驗,接受過與所生產產品相關的專業知識培訓。
  (二)主要職責:
  1.確保藥品按照批準的工藝規程生產、貯存,以保證藥品質量;
  2.確保嚴格執行與生產操作相關的各種操作規程;
  3.確保批生產記錄和批包裝記錄經過指定人員審核并送交質量管理部門;
  4.確保廠房和設備的維護保養,以保持其良好的運行狀態;
  5.確保完成各種必要的驗證工作;
  6.確保生產相關人員經過必要的上崗前培訓和繼續培訓,并根據實際需要調整培訓內容。

第二十三條 質量管理負責人
  (一)資質:
  質量管理負責人應當至少具有藥學或相關專業本科學歷(或中級專業技術職稱或執業藥師資格),具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗,其中至少一年的藥品質量管理經驗,接受過與所生產產品相關的專業知識培訓。
  (二)主要職責:
  1.確保原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品符合經注冊批準的要求和質量標準;
  2.確保在產品放行前完成對批記錄的審核;
  3.確保完成所有必要的檢驗;
  4.批準質量標準、取樣方法、檢驗方法和其他質量管理的操作規程;
  5.審核和批準所有與質量有關的變更;
  6.確保所有重大偏差和檢驗結果超標已經過調查并得到及時處理;
  7.批準并監督委托檢驗;
  8.監督廠房和設備的維護,以保持其良好的運行狀態;
  9.確保完成各種必要的確認或驗證工作,審核和批準確認或驗證方案和報告;
  10.確保完成自檢;
  11.評估和批準物料供應商;
  12.確保所有與產品質量有關的投訴已經過調查,并得到及時、正確的處理;
  13.確保完成產品的持續穩定性考察計劃,提供穩定性考察的數據;
  14.確保完成產品質量回顧分析;
  15.確保質量控制和質量保證人員都已經過必要的上崗前培訓和繼續培訓,并根據實際需要調整培訓內容。

  第二十四條 生產管理負責人和質量管理負責人通常有下列共同的職責:
  (一)審核和批準產品的工藝規程、操作規程等文件;
  (二)監督廠區衛生狀況;
  (三)確保關鍵設備經過確認;
  (四)確保完成生產工藝驗證;
  (五)確保企業所有相關人員都已經過必要的上崗前培訓和繼續培訓,并根據實際需要調整培訓內容;
  (六)批準并監督委托生產;
  (七)確定和監控物料和產品的貯存條件;
  (八)保存記錄;
  (九)監督本規范執行狀況;
  (十)監控影響產品質量的因素。

  第二十五條 質量受權人
  (一)資質:
  質量受權人應當至少具有藥學或相關專業本科學歷(或中級專業技術職稱或執業藥師資格),具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗,從事過藥品生產過程控制和質量檢驗工作。
  質量受權人應當具有必要的專業理論知識,并經過與產品放行有關的培訓,方能獨立履行其職責。
  (二)主要職責:
  1.參與企業質量體系建立、內部自檢、外部質量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產品召回等質量管理活動;
  2.承擔產品放行的職責,確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規、藥品注冊要求和質量標準;
  3.在產品放行前,質量受權人必須按照上述第2項的要求出具產品放行審核記錄,并納入批記錄。

                第三節 培 訓

  第二十六條 企業應當指定部門或專人負責培訓管理工作,應當有經生產管理負責人或質量管理負責人審核或批準的培訓方案或計劃,培訓記錄應當予以保存。

  第二十七條 與藥品生產、質量有關的所有人員都應當經過培訓,培訓的內容應當與崗位的要求相適應。除進行本規范理論和實踐的培訓外,還應當有相關法規、相應崗位的職責、技能的培訓,并定期評估培訓的實際效果。

  第二十八條 高風險操作區(如:高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料的生產區)的工作人員應當接受專門的培訓。

               第四節 人員衛生

  第二十九條 所有人員都應當接受衛生要求的培訓,企業應當建立人員衛生操作規程,最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。

  第三十條 人員衛生操作規程應當包括與健康、衛生習慣及人員著裝相關的內容。生產區和質量控制區的人員應當正確理解相關的人員衛生操作規程。企業應當采取措施確保人員衛生操作規程的執行。

  第三十一條 企業應當對人員健康進行管理,并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查,以后每年至少進行一次健康檢查。

  第三十二條 企業應當采取適當措施,避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產。

  第三十三條 參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區和質量控制區,特殊情況確需進入的,應當事先對個人衛生、更衣等事項進行指導。

  第三十四條 任何進入生產區的人員均應當按照規定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。

  第三十五條 進入潔凈生產區的人員不得化妝和佩帶飾物。

  第三十六條 生產區、倉儲區應當禁止吸煙和飲食,禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產用物品。

  第三十七條 操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。

               第四章 廠房與設施

                第一節 原 則

  第三十八條 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求,應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯,便于清潔、操作和維護。

  第三十九條 應當根據廠房及生產防護措施綜合考慮選址,廠房所處的環境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險。

  第四十條 企業應當有整潔的生產環境;廠區的地面、路面及運輸等不應當對藥品的生產造成污染;生產、行政、生活和輔助區的總體布局應當合理,不得互相妨礙;廠區和廠房內的人、物流走向應當合理。

  第四十一條 應當對廠房進行適當維護,并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規程對廠房進行清潔或必要的消毒。

  第四十二條 廠房應當有適當的照明、溫度、濕度和通風,確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。

  第四十三條 廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施,避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。

  第四十四條 應當采取適當措施,防止未經批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區不應當作為非本區工作人員的直接通道。

  第四十五條 應當保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。

                第二節 生產區

  第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險,廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用,并符合下列要求:
  (一)應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素,確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性,并有相應評估報告;
  (二)生產特殊性質的藥品,如高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品),必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓,排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求,排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口;
  (三)生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備,并與其他藥品生產區嚴格分開;
  (四)生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備;特殊情況下,如采取特別防護措施并經過必要的驗證,上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備;
  (五)用于上述第(二)、(三)、(四)項的空氣凈化系統,其排風應當經過凈化處理;
  (六)藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。

  第四十七條 生產區和貯存區應當有足夠的空間,確保有序地存放設備、物料、中間產品、待包裝產品和成品,避免不同產品或物料的混淆、交叉污染,避免生產或質量控制操作發生遺漏或差錯。

  第四十八條 應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統,使生產區有效通風,并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾,保證藥品的生產環境符合要求。
  潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10帕斯卡。必要時,相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保持適當的壓差梯度。
  口服液體和固體制劑、腔道用藥(含直腸用藥)、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域,應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置,企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。

  第四十九條 潔凈區的內表面(墻壁、地面、天棚)應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落,避免積塵,便于有效清潔,必要時應當進行消毒。

  第五十條 各種管道、照明設施、風口和其他公用設施的設計和安裝應當避免出現不易清潔的部位,應當盡可能在生產區外部對其進行維護。

  第五十一條 排水設施應當大小適宜,并安裝防止倒灌的裝置。應當盡可能避免明溝排水;不可避免時,明溝宜淺,以方便清潔和消毒。

  第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。

  第五十三條 產塵操作間(如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間)應當保持相對負壓或采取專門的措施,防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。

  第五十四條 用于藥品包裝的廠房或區域應當合理設計和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一區域內有數條包裝線,應當有隔離措施。

  第五十五條 生產區應當有適度的照明,目視操作區域的照明應當滿足操作要求。

  第五十六條 生產區內可設中間控制區域,但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。

第三節 倉儲區

  第五十七條 倉儲區應當有足夠的空間,確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。

  第五十八條 倉儲區的設計和建造應當確保良好的倉儲條件,并有通風和照明設施。倉儲區應當能夠滿足物料或產品的貯存條件(如溫濕度、避光)和安全貯存的要求,并進行檢查和監控。

  第五十九條 高活性的物料或產品以及印刷包裝材料應當貯存于安全的區域。

  第六十條 接收、發放和發運區域應當能夠保護物料、產品免受外界天氣(如雨、雪)的影響。接收區的布局和設施應當能夠確保到貨物料在進入倉儲區前可對外包裝進行必要的清潔。

  第六十一條 如采用單獨的隔離區域貯存待驗物料,待驗區應當有醒目的標識,且只限于經批準的人員出入。
  不合格、退貨或召回的物料或產品應當隔離存放。
  如果采用其他方法替代物理隔離,則該方法應當具有同等的安全性。

  第六十二條 通常應當有單獨的物料取樣區。取樣區的空氣潔凈度級別應當與生產要求一致。如在其他區域或采用其他方式取樣,應當能夠防止污染或交叉污染。

               第四節 質量控制區

  第六十三條 質量控制實驗室通常應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。

  第六十四條 實驗室的設計應當確保其適用于預定的用途,并能夠避免混淆和交叉污染,應當有足夠的區域用于樣品處置、留樣和穩定性考察樣品的存放以及記錄的保存。

  第六十五條 必要時,應當設置專門的儀器室,使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕或其他外界因素的干擾。

  第六十六條 處理生物樣品或放射性樣品等特殊物品的實驗室應當符合國家的有關要求。

  第六十七條 實驗動物房應當與其他區域嚴格分開,其設計、建造應當符合國家有關規定,并設有獨立的空氣處理設施以及動物的專用通道。

                第五節 輔助區

  第六十八條 休息室的設置不應當對生產區、倉儲區和質量控制區造成不良影響。

  第六十九條 更衣室和盥洗室應當方便人員進出,并與使用人數相適應。盥洗室不得與生產區和倉儲區直接相通。

  第七十條 維修間應當盡可能遠離生產區。存放在潔凈區內的維修用備件和工具,應當放置在專門的房間或工具柜中。

第五章 設 備

                第一節 原 則

  第七十一條 設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途,應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險,便于操作、清潔、維護,以及必要時進行的消毒或滅菌。

  第七十二條 應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規程,并保存相應的操作記錄。

  第七十三條 應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。

                第二節 設計和安裝

  第七十四條 生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕,不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。

  第七十五條 應當配備有適當量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。

  第七十六條 應當選擇適當的清洗、清潔設備,并防止這類設備成為污染源。

  第七十七條 設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染,應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑。

  第七十八條 生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發放及報廢應當制定相應操作規程,設專人專柜保管,并有相應記錄。

                第三節 維護和維修

  第七十九條 設備的維護和維修不得影響產品質量。

  第八十條 應當制定設備的預防性維護計劃和操作規程,設備的維護和維修應當有相應的記錄。

  第八十一條 經改造或重大維修的設備應當進行再確認,符合要求后方可用于生產。

                第四節 使用和清潔

  第八十二條 主要生產和檢驗設備都應當有明確的操作規程。

  第八十三條 生產設備應當在確認的參數范圍內使用。

  第八十四條 應當按照詳細規定的操作規程清潔生產設備。
  生產設備清潔的操作規程應當規定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法,使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。
  如需拆裝設備,還應當規定設備拆裝的順序和方法;如需對設備消毒或滅菌,還應當規定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時,還應當規定設備生產結束至清潔前所允許的最長間隔時限。

  第八十五條 已清潔的生產設備應當在清潔、干燥的條件下存放。

  第八十六條 用于藥品生產或檢驗的設備和儀器,應當有使用日志,記錄內容包括使用、清潔、維護和維修情況以及日期、時間、所生產及檢驗的藥品名稱、規格和批號等。

  第八十七條 生產設備應當有明顯的狀態標識,標明設備編號和內容物(如名稱、規格、批號);沒有內容物的應當標明清潔狀態。

  第八十八條 不合格的設備如有可能應當搬出生產和質量控制區,未搬出前,應當有醒目的狀態標識。

  第八十九條 主要固定管道應當標明內容物名稱和流向。

                第五節 校 準

  第九十條 應當按照操作規程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查,并保存相關記錄。校準的量程范圍應當涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。

  第九十一條 應當確保生產和檢驗使用的關鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經過校準,所得出的數據準確、可靠。

  第九十二條 應當使用計量標準器具進行校準,且所用計量標準器具應當符合國家有關規定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號,確保記錄的可追溯性。

  第九十三條 衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設備以及儀器應當有明顯的標識,標明其校準有效期。

  第九十四條 不得使用未經校準、超過校準有效期、失準的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設備、儀器。

  第九十五條 在生產、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的,應當按照操作規程定期進行校準和檢查,確保其操作功能正常。校準和檢查應當有相應的記錄。

                第六節 制藥用水

  第九十六條 制藥用水應當適合其用途,并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。

  第九十七條 水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。

  第九十八條 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕;儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器;管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。

  第九十九條 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環,注射用水可采用70℃以上保溫循環。

  第一百條 應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測,并有相應的記錄。

第一百零一條 應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒,并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。

第六章 物料與產品

                第一節 原 則

  第一百零二條 藥品生產所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。藥品上直接印字所用油墨應當符合食用標準要求。
  進口原輔料應當符合國家相關的進口管理規定。

  第一百零三條 應當建立物料和產品的操作規程,確保物料和產品的正確接收、貯存、發放、使用和發運,防止污染、交叉污染、混淆和差錯。
  物料和產品的處理應當按照操作規程或工藝規程執行,并有記錄。

  第一百零四條 物料供應商的確定及變更應當進行質量評估,并經質量管理部門批準后方可采購。

  第一百零五條 物料和產品的運輸應當能夠滿足其保證質量的要求,對運輸有特殊要求的,其運輸條件應當予以確認。

  第一百零六條 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應當有操作規程,所有到貨物料均應當檢查,以確保與訂單一致,并確認供應商已經質量管理部門批準。
  物料的外包裝應當有標簽,并注明規定的信息。必要時,還應當進行清潔,發現外包裝損壞或其他可能影響物料質量的問題,應當向質量管理部門報告并進行調查和記錄。
  每次接收均應當有記錄,內容包括:
  (一)交貨單和包裝容器上所注物料的名稱;
  (二)企業內部所用物料名稱和(或)代碼;
  (三)接收日期;
  (四)供應商和生產商(如不同)的名稱;
  (五)供應商和生產商(如不同)標識的批號;
  (六)接收總量和包裝容器數量;
  (七)接收后企業指定的批號或流水號;
  (八)有關說明(如包裝狀況)。

  第一百零七條 物料接收和成品生產后應當及時按照待驗管理,直至放行。

  第一百零八條 物料和產品應當根據其性質有序分批貯存和周轉,發放及發運應當符合先進先出和近效期先出的原則。

  第一百零九條 使用計算機化倉儲管理的,應當有相應的操作規程,防止因系統故障、停機等特殊情況而造成物料和產品的混淆和差錯。
  使用完全計算機化倉儲管理系統進行識別的,物料、產品等相關信息可不必以書面可讀的方式標出。

                第二節 原輔料

  第一百一十條 應當制定相應的操作規程,采取核對或檢驗等適當措施,確認每一包裝內的原輔料正確無誤。

  第一百一十一條 一次接收數個批次的物料,應當按批取樣、檢驗、放行。

  第一百一十二條 倉儲區內的原輔料應當有適當的標識,并至少標明下述內容:
  (一)指定的物料名稱和企業內部的物料代碼;
  (二)企業接收時設定的批號;
  (三)物料質量狀態(如待驗、合格、不合格、已取樣);
  (四)有效期或復驗期。

  第一百一十三條 只有經質量管理部門批準放行并在有效期或復驗期內的原輔料方可使用。

  第一百一十四條 原輔料應當按照有效期或復驗期貯存。貯存期內,如發現對質量有不良影響的特殊情況,應當進行復驗。

  第一百一十五條 應當由指定人員按照操作規程進行配料,核對物料后,精確稱量或計量,并作好標識。

  第一百一十六條 配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核,并有復核記錄。

  第一百一十七條 用于同一批藥品生產的所有配料應當集中存放,并作好標識。

             第三節 中間產品和待包裝產品

  第一百一十八條 中間產品和待包裝產品應當在適當的條件下貯存。

  第一百一十九條 中間產品和待包裝產品應當有明確的標識,并至少標明下述內容:
  (一)產品名稱和企業內部的產品代碼;
  (二)產品批號;
  (三)數量或重量(如毛重、凈重等);
  (四)生產工序(必要時);
  (五)產品質量狀態(必要時,如待驗、合格、不合格、已取樣)。

               第四節 包裝材料

  第一百二十條 與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。

  第一百二十一條 包裝材料應當由專人按照操作規程發放,并采取措施避免混淆和差錯,確保用于藥品生產的包裝材料正確無誤。

  第一百二十二條 應當建立印刷包裝材料設計、審核、批準的操作規程,確保印刷包裝材料印制的內容與藥品監督管理部門核準的一致,并建立專門的文檔,保存經簽名批準的印刷包裝材料原版實樣。

  第一百二十三條 印刷包裝材料的版本變更時,應當采取措施,確保產品所用印刷包裝材料的版本正確無誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。

  第一百二十四條 印刷包裝材料應當設置專門區域妥善存放,未經批準人員不得進入。切割式標簽或其他散裝印刷包裝材料應當分別置于密閉容器內儲運,以防混淆。

  第一百二十五條 印刷包裝材料應當由專人保管,并按照操作規程和需求量發放。

  第一百二十六條 每批或每次發放的與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料,均應當有識別標志,標明所用產品的名稱和批號。

  第一百二十七條 過期或廢棄的印刷包裝材料應當予以銷毀并記錄。

                 第五節 成 品

  第一百二十八條 成品放行前應當待驗貯存。

  第一百二十九條 成品的貯存條件應當符合藥品注冊批準的要求。

              第六節 特殊管理的物料和產品

  第一百三十條 麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品(包括藥材)、放射性藥品、藥品類易制毒化學品及易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理應當執行國家有關的規定。

                第七節 其 他

  第一百三十一條 不合格的物料、中間產品、待包裝產品和成品的每個包裝容器上均應當有清晰醒目的標志,并在隔離區內妥善保存。

  第一百三十二條 不合格的物料、中間產品、待包裝產品和成品的處理應當經質量管理負責人批準,并有記錄。

  第一百三十三條 產品回收需經預先批準,并對相關的質量風險進行充分評估,根據評估結論決定是否回收。回收應當按照預定的操作規程進行,并有相應記錄。回收處理后的產品應當按照回收處理中最早批次產品的生產日期確定有效期。

  第一百三十四條 制劑產品不得進行重新加工。不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。只有不影響產品質量、符合相應質量標準,且根據預定、經批準的操作規程以及對相關風險充分評估后,才允許返工處理。返工應當有相應記錄。

  第一百三十五條 對返工或重新加工或回收合并后生產的成品,質量管理部門應當考慮需要進行額外相關項目的檢驗和穩定性考察。

  第一百三十六條 企業應當建立藥品退貨的操作規程,并有相應的記錄,內容至少應當包括:產品名稱、批號、規格、數量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。
同一產品同一批號不同渠道的退貨應當分別記錄、存放和處理。

  第一百三十七條 只有經檢查、檢驗和調查,有證據證明退貨質量未受影響,且經質量管理部門根據操作規程評價后,方可考慮將退貨重新包裝、重新發運銷售。評價考慮的因素至少應當包括藥品的性質、所需的貯存條件、藥品的現狀、歷史,以及發運與退貨之間的間隔時間等因素。不符合貯存和運輸要求的退貨,應當在質量管理部門監督下予以銷毀。對退貨質量存有懷疑時,不得重新發運。
  對退貨進行回收處理的,回收后的產品應當符合預定的質量標準和第一百三十三條的要求。
  退貨處理的過程和結果應當有相應記錄。

               第七章 確認與驗證

  第一百三十八條 企業應當確定需要進行的確認或驗證工作,以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。

  第一百三十九條 企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認,應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗,并保持持續的驗證狀態。

  第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄,并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標:
  (一)設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規范要求;
  (二)安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準;
  (三)運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準;
  (四)性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續符合標準;
  (五)工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

  第一百四十一條 采用新的生產處方或生產工藝前,應當驗證其常規生產的適用性。生產工藝在使用規定的原輔料和設備條件下,應當能夠始終生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

  第一百四十二條 當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。必要時,還應當經藥品監督管理部門批準。

  第一百四十三條 清潔方法應當經過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

  第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后,應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證,確保其能夠達到預期結果。

  第一百四十五條 企業應當制定驗證總計劃,以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。

  第一百四十六條 驗證總計劃或其他相關文件中應當作出規定,確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規程和檢驗方法等能夠保持持續穩定。

  第一百四十七條 應當根據確認或驗證的對象制定確認或驗證方案,并經審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。

  第一百四十八條 確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施,并有記錄。確認或驗證工作完成后,應當寫出報告,并經審核、批準。確認或驗證的結果和結論(包括評價和建議)應當有記錄并存檔。

  第一百四十九條 應當根據驗證的結果確認工藝規程和操作規程。

第八章 文件管理

               第一節 原 則

  第一百五十條 文件是質量保證系統的基本要素。企業必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄等文件。

  第一百五十一條 企業應當建立文件管理的操作規程,系統地設計、制定、審核、批準和發放文件。與本規范有關的文件應當經質量管理部門的審核。

  第一百五十二條 文件的內容應當與藥品生產許可、藥品注冊等相關要求一致,并有助于追溯每批產品的歷史情況。

  第一百五十三條 文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等應當按照操作規程管理,并有相應的文件分發、撤銷、復制、銷毀記錄。

  第一百五十四條 文件的起草、修訂、審核、批準均應當由適當的人員簽名并注明日期。

  第一百五十五條 文件應當標明題目、種類、目的以及文件編號和版本號。文字應當確切、清晰、易懂,不能模棱兩可。

  第一百五十六條 文件應當分類存放、條理分明,便于查閱。

  第一百五十七條 原版文件復制時,不得產生任何差錯;復制的文件應當清晰可辨。

  第一百五十八條 文件應當定期審核、修訂;文件修訂后,應當按照規定管理,防止舊版文件的誤用。分發、使用的文件應當為批準的現行文本,已撤銷的或舊版文件除留檔備查外,不得在工作現場出現。

  第一百五十九條 與本規范有關的每項活動均應當有記錄,以保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。記錄應當留有填寫數據的足夠空格。記錄應當及時填寫,內容真實,字跡清晰、易讀,不易擦除。

  第一百六十條 應當盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等,并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息,操作人應當簽注姓名和日期。

  第一百六十一條 記錄應當保持清潔,不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期,并使原有信息仍清晰可辨,必要時,應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫,則原有記錄不得銷毀,應當作為重新謄寫記錄的附件保存。

  第一百六十二條 每批藥品應當有批記錄,包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理,至少保存至藥品有效期后一年。
  質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。

  第一百六十三條 如使用電子數據處理系統、照相技術或其他可靠方式記錄數據資料,應當有所用系統的操作規程;記錄的準確性應當經過核對。
  使用電子數據處理系統的,只有經授權的人員方可輸入或更改數據,更改和刪除情況應當有記錄;應當使用密碼或其他方式來控制系統的登錄;關鍵數據輸入后,應當由他人獨立進行復核。
  用電子方法保存的批記錄,應當采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方法進行備份,以確保記錄的安全,且數據資料在保存期內便于查閱。

               第二節 質量標準

  第一百六十四條 物料和成品應當有經批準的現行質量標準;必要時,中間產品或待包裝產品也應當有質量標準。

  第一百六十五條 物料的質量標準一般應當包括:
  (一)物料的基本信息:
  1.企業統一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼;
  2.質量標準的依據;
  3.經批準的供應商;
  4.印刷包裝材料的實樣或樣稿。
  (二)取樣、檢驗方法或相關操作規程編號;
  (三)定性和定量的限度要求;
  (四)貯存條件和注意事項;
  (五)有效期或復驗期。

  第一百六十六條 外購或外銷的中間產品和待包裝產品應當有質量標準;如果中間產品的檢驗結果用于成品的質量評價,則應當制定與成品質量標準相對應的中間產品質量標準。

  第一百六十七條 成品的質量標準應當包括:
  (一)產品名稱以及產品代碼;
  (二)對應的產品處方編號(如有);
  (三)產品規格和包裝形式;
  (四)取樣、檢驗方法或相關操作規程編號;
  (五)定性和定量的限度要求;
  (六)貯存條件和注意事項;
  (七)有效期。

                第三節 工藝規程

  第一百六十八條 每種藥品的每個生產批量均應當有經企業批準的工藝規程,不同藥品規格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。工藝規程的制定應當以注冊批準的工藝為依據。

  第一百六十九條 工藝規程不得任意更改。如需更改,應當按照相關的操作規程修訂、審核、批準。

  第一百七十條 制劑的工藝規程的內容至少應當包括:
  (一)生產處方:
  1.產品名稱和產品代碼;
  2.產品劑型、規格和批量;
  3.所用原輔料清單(包括生產過程中使用,但不在成品中出現的物料),闡明每一物料的指定名稱、代碼和用量;如原輔料的用量需要折算時,還應當說明計算方法。
  (二)生產操作要求:
  1.對生產場所和所用設備的說明(如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等);
  2.關鍵設備的準備(如清洗、組裝、校準、滅菌等)所采用的方法或相應操作規程編號;
  3.詳細的生產步驟和工藝參數說明(如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等);
  4.所有中間控制方法及標準;
  5.預期的最終產量限度,必要時,還應當說明中間產品的產量限度,以及物料平衡的計算方法和限度;
  6.待包裝產品的貯存要求,包括容器、標簽及特殊貯存條件;
  7.需要說明的注意事項。
  (三)包裝操作要求:
  1.以最終包裝容器中產品的數量、重量或體積表示的包裝形式;
  2.所需全部包裝材料的完整清單,包括包裝材料的名稱、數量、規格、類型以及與質量標準有關的每一包裝材料的代碼;
  3.印刷包裝材料的實樣或復制品,并標明產品批號、有效期打印位置;
  4.需要說明的注意事項,包括對生產區和設備進行的檢查,在包裝操作開始前,確認包裝生產線的清場已經完成等;
  5.包裝操作步驟的說明,包括重要的輔助性操作和所用設備的注意事項、包裝材料使用前的核對;
  6.中間控制的詳細操作,包括取樣方法及標準;
  7.待包裝產品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。

               第四節 批生產記錄

  第一百七十一條 每批產品均應當有相應的批生產記錄,可追溯該批產品的生產歷史以及與質量有關的情況。

  第一百七十二條 批生產記錄應當依據現行批準的工藝規程的相關內容制定。記錄的設計應當避免填寫差錯。批生產記錄的每一頁應當標注產品的名稱、規格和批號。

  第一百七十三條 原版空白的批生產記錄應當經生產管理負責人和質量管理負責人審核和批準。批生產記錄的復制和發放均應當按照操作規程進行控制并有記錄,每批產品的生產只能發放一份原版空白批生產記錄的復制件。

  第一百七十四條 在生產過程中,進行每項操作時應當及時記錄,操作結束后,應當由生產操作人員確認并簽注姓名和日期。

  第一百七十五條 批生產記錄的內容應當包括:
  (一)產品名稱、規格、批號;
  (二)生產以及中間工序開始、結束的日期和時間;
  (三)每一生產工序的負責人簽名;
  (四)生產步驟操作人員的簽名;必要時,還應當有操作(如稱量)復核人員的簽名;
  (五)每一原輔料的批號以及實際稱量的數量(包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量);
  (六)相關生產操作或活動、工藝參數及控制范圍,以及所用主要生產設備的編號;
  (七)中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名;
  (八)不同生產工序所得產量及必要時的物料平衡計算;
  (九)對特殊問題或異常事件的記錄,包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告,并經簽字批準。

第五節 批包裝記錄

  第一百七十六條 每批產品或每批中部分產品的包裝,都應當有批包裝記錄,以便追溯該批產品包裝操作以及與質量有關的情況。

  第一百七十七條 批包裝記錄應當依據工藝規程中與包裝相關的內容制定。記錄的設計應當注意避免填寫差錯。批包裝記錄的每一頁均應當標注所包裝產品的名稱、規格、包裝形式和批號。

  第一百七十八條 批包裝記錄應當有待包裝產品的批號、數量以及成品的批號和計劃數量。原版空白的批包裝記錄的審核、批準、復制和發放的要求與原版空白的批生產記錄相同。

  第一百七十九條 在包裝過程中,進行每項操作時應當及時記錄,操作結束后,應當由包裝操作人員確認并簽注姓名和日期。

  第一百八十條 批包裝記錄的內容包括:
  (一)產品名稱、規格、包裝形式、批號、生產日期和有效期;
  (二)包裝操作日期和時間;
  (三)包裝操作負責人簽名;
  (四)包裝工序的操作人員簽名;
  (五)每一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數量;
  (六)根據工藝規程所進行的檢查記錄,包括中間控制結果;
  (七)包裝操作的詳細情況,包括所用設備及包裝生產線的編號;
  (八)所用印刷包裝材料的實樣,并印有批號、有效期及其他打印內容;不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內容的復制品;
  (九)對特殊問題或異常事件的記錄,包括對偏離工藝規程的偏差情況的詳細說明或調查報告,并經簽字批準;
  (十)所有印刷包裝材料和待包裝產品的名稱、代碼,以及發放、使用、銷毀或退庫的數量、實際產量以及物料平衡檢查。

              第六節 操作規程和記錄

  第一百八十一條 操作規程的內容應當包括:題目、編號、版本號、頒發部門、生效日期、分發部門以及制定人、審核人、批準人的簽名并注明日期,標題、正文及變更歷史。

  第一百八十二條 廠房、設備、物料、文件和記錄應當有編號(或代碼),并制定編制編號(或代碼)的操作規程,確保編號(或代碼)的唯一性。

  第一百八十三條 下述活動也應當有相應的操作規程,其過程和結果應當有記錄:
  (一)確認和驗證;
  (二)設備的裝配和校準;
  (三)廠房和設備的維護、清潔和消毒;
  (四)培訓、更衣及衛生等與人員相關的事宜;
  (五)環境監測;
  (六)蟲害控制;
  (七)變更控制;
  (八)偏差處理;
  (九)投訴;
  (十)藥品召回;
  (十一)退貨。

               第九章 生產管理

                第一節 原 則

  第一百八十四條 所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄,以確保藥品達到規定的質量標準,并符合藥品生產許可和注冊批準的要求。

  第一百八十五條 應當建立劃分產品生產批次的操作規程,生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。

  第一百八十六條 應當建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規程。每批藥品均應當編制唯一的批號。除另有法定要求外,生產日期不得遲于產品成型或灌裝(封)前經最后混合的操作開始日期,不得以產品包裝日期作為生產日期。

  第一百八十七條 每批產品應當檢查產量和物料平衡,確保物料平衡符合設定的限度。如有差異,必須查明原因,確認無潛在質量風險后,方可按照正常產品處理。

  第一百八十八條 不得在同一生產操作間同時進行不同品種和規格藥品的生產操作,除非沒有發生混淆或交叉污染的可能。

  第一百八十九條 在生產的每一階段,應當保護產品和物料免受微生物和其他污染。

  第一百九十條 在干燥物料或產品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產品的生產過程中,應當采取特殊措施,防止粉塵的產生和擴散。

  第一百九十一條 生產期間使用的所有物料、中間產品或待包裝產品的容器及主要設備、必要的操作室應當貼簽標識或以其他方式標明生產中的產品或物料名稱、規格和批號,如有必要,還應當標明生產工序。

  第一百九十二條 容器、設備或設施所用標識應當清晰明了,標識的格式應當經企業相關部門批準。除在標識上使用文字說明外,還可采用不同的顏色區分被標識物的狀態(如待驗、合格、不合格或已清潔等)。

  第一百九十三條 應當檢查產品從一個區域輸送至另一個區域的管道和其他設備連接,確保連接正確無誤。

  第一百九十四條 每次生產結束后應當進行清場,確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產有關的物料、產品和文件。下次生產開始前,應當對前次清場情況進行確認。

  第一百九十五條 應當盡可能避免出現任何偏離工藝規程或操作規程的偏差。一旦出現偏差,應當按照偏差處理操作規程執行。

  第一百九十六條 生產廠房應當僅限于經批準的人員出入。

           第二節 防止生產過程中的污染和交叉污染

  第一百九十七條 生產過程中應當盡可能采取措施,防止污染和交叉污染,如:
  (一)在分隔的區域內生產不同品種的藥品;
  (二)采用階段性生產方式;
  (三)設置必要的氣鎖間和排風;空氣潔凈度級別不同的區域應當有壓差控制;
  (四)應當降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區導致污染的風險;
  (五)在易產生交叉污染的生產區內,操作人員應當穿戴該區域專用的防護服;
  (六)采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔;必要時,應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測;
  (七)采用密閉系統生產;
  (八)干燥設備的進風應當有空氣過濾器,排風應當有防止空氣倒流裝置;
  (九)生產和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發霉器具;使用篩網時,應當有防止因篩網斷裂而造成污染的措施;
  (十)液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規定時間內完成;
  (十一)軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產品應當規定貯存期和貯存條件。

  第一百九十八條 應當定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。

              第三節 生產操作

  第一百九十九條 生產開始前應當進行檢查,確保設備和工作場所沒有上批遺留的產品、文件或與本批產品生產無關的物料,設備處于已清潔及待用狀態。檢查結果應當有記錄。
  生產操作前,還應當核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識,確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。

  第二百條 應當進行中間控制和必要的環境監測,并予以記錄。

  第二百零一條 每批藥品的每一生產階段完成后必須由生產操作人員清場,并填寫清場記錄。清場記錄內容包括:操作間編號、產品名稱、批號、生產工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。清場記錄應當納入批生產記錄。

              第四節 包裝操作

  第二百零二條 包裝操作規程應當規定降低污染和交叉污染、混淆或差錯風險的措施。

  第二百零三條 包裝開始前應當進行檢查,確保工作場所、包裝生產線、印刷機及其他設備已處于清潔或待用狀態,無上批遺留的產品、文件或與本批產品包裝無關的物料。檢查結果應當有記錄。

  第二百零四條 包裝操作前,還應當檢查所領用的包裝材料正確無誤,核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規格、數量、質量狀態,且與工藝規程相符。

  第二百零五條 每一包裝操作場所或包裝生產線,應當有標識標明包裝中的產品名稱、規格、批號和批量的生產狀態。

  第二百零六條 有數條包裝線同時進行包裝時,應當采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

  第二百零七條 待用分裝容器在分裝前應當保持清潔,避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。

  第二百零八條 產品分裝、封口后應當及時貼簽。未能及時貼簽時,應當按照相關的操作規程操作,避免發生混淆或貼錯標簽等差錯。

  第二百零九條 單獨打印或包裝過程中在線打印的信息(如產品批號或有效期)均應當進行檢查,確保其正確無誤,并予以記錄。如手工打印,應當增加檢查頻次。

  第二百一十條 使用切割式標簽或在包裝線以外單獨打印標簽,應當采取專門措施,防止混淆。

  第二百一十一條 應當對電子讀碼機、標簽計數器或其他類似裝置的功能進行檢查,確保其準確運行。檢查應當有記錄。

第二百一十二條 包裝材料上印刷或模壓的內容應當清晰,不易褪色和擦除。

  第二百一十三條 包裝期間,產品的中間控制檢查應當至少包括下述內容:
  (一)包裝外觀;
  (二)包裝是否完整;
  (三)產品和包裝材料是否正確;
  (四)打印信息是否正確;
  (五)在線監控裝置的功能是否正常。
  樣品從包裝生產線取走后不應當再返還,以防止產品混淆或污染。

  第二百一十四條 因包裝過程產生異常情況而需要重新包裝產品的,必須經專門檢查、調查并由指定人員批準。重新包裝應當有詳細記錄。

  第二百一十五條 在物料平衡檢查中,發現待包裝產品、印刷包裝材料以及成品數量有顯著差異時,應當進行調查,未得出結論前,成品不得放行。

  第二百一十六條 包裝結束時,已打印批號的剩余包裝材料應當由專人負責全部計數銷毀,并有記錄。如將未打印批號的印刷包裝材料退庫,應當按照操作規程執行。

            第十章 質量控制與質量保證

            第一節 質量控制實驗室管理

  第二百一十七條 質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應。
  企業通常不得進行委托檢驗,確需委托檢驗的,應當按照第十一章中委托檢驗部分的規定,委托外部實驗室進行檢驗,但應當在檢驗報告中予以說明。

  第二百一十八條 質量控制負責人應當具有足夠的管理實驗室的資質和經驗,可以管理同一企業的一個或多個實驗室。

  第二百一十九條 質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷,并經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。

  第二百二十條 質量控制實驗室應當配備藥典、標準圖譜等必要的工具書,以及標準品或對照品等相關的標準物質。

  第二百二十一條 質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則,并符合下列要求:
  (一)質量控制實驗室應當至少有下列詳細文件:
  1.質量標準;
  2.取樣操作規程和記錄;
  3.檢驗操作規程和記錄(包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿);
  4.檢驗報告或證書;
  5.必要的環境監測操作規程、記錄和報告;
  6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄;
  7.儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程及記錄。
  (二)每批藥品的檢驗記錄應當包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄,可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況;
  (三)宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據(如檢驗數據、環境監測數據、制藥用水的微生物監測數據);
  (四)除與批記錄相關的資料信息外,還應當保存其他原始資料或記錄,以方便查閱。

  第二百二十二條 取樣應當至少符合以下要求:
  (一)質量管理部門的人員有權進入生產區和倉儲區進行取樣及調查;
  (二)應當按照經批準的操作規程取樣,操作規程應當詳細規定:
  1.經授權的取樣人;
  2.取樣方法;
  3.所用器具;
  4.樣品量;
  5.分樣的方法;
  6.存放樣品容器的類型和狀態;
  7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標識;
  8.取樣注意事項,包括為降低取樣過程產生的各種風險所采取的預防措施,尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項;
  9.貯存條件;
  10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。
  (三)取樣方法應當科學、合理,以保證樣品的代表性;
  (四)留樣應當能夠代表被取樣批次的產品或物料,也可抽取其他樣品來監控生產過程中最重要的環節(如生產的開始或結束);
  (五)樣品的容器應當貼有標簽,注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息;
  (六)樣品應當按照規定的貯存要求保存。

  第二百二十三條 物料和不同生產階段產品的檢驗應當至少符合以下要求:
  (一)企業應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗;
  (二)符合下列情形之一的,應當對檢驗方法進行驗證:
  1.采用新的檢驗方法;
  2.檢驗方法需變更的;
  3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法;
  4.法規規定的其他需要驗證的檢驗方法。
  (三)對不需要進行驗證的檢驗方法,企業應當對檢驗方法進行確認,以確保檢驗數據準確、可靠;
  (四)檢驗應當有書面操作規程,規定所用方法、儀器和設備,檢驗操作規程的內容應當與經確認或驗證的檢驗方法一致;
  (五)檢驗應當有可追溯的記錄并應當復核,確保結果與記錄一致。所有計算均應當嚴格核對;
  (六)檢驗記錄應當至少包括以下內容:
  1.產品或物料的名稱、劑型、規格、批號或供貨批號,必要時注明供應商和生產商(如不同)的名稱或來源;
  2.依據的質量標準和檢驗操作規程;
  3.檢驗所用的儀器或設備的型號和編號;
  4.檢驗所用的試液和培養基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號;
  5.檢驗所用動物的相關信息;
  6.檢驗過程,包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環境溫濕度;
  7.檢驗結果,包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖,以及依據的檢驗報告編號;
  8.檢驗日期;
  9.檢驗人員的簽名和日期;
  10.檢驗、計算復核人員的簽名和日期。
  (七)所有中間控制(包括生產人員所進行的中間控制),均應當按照經質量管理部門批準的方法進行,檢驗應當有記錄;
  (八)應當對實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養基進行質量檢查;
  (九)必要時應當將檢驗用實驗動物在使用前進行檢驗或隔離檢疫。飼養和管理應當符合相關的實驗動物管理規定。動物應當有標識,并應當保存使用的歷史記錄。

  第二百二十四條 質量控制實驗室應當建立檢驗結果超標調查的操作規程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規程進行完整的調查,并有相應的記錄。

  第二百二十五條 企業按規定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩定性考察的樣品不屬于留樣。
  留樣應當至少符合以下要求:
  (一)應當按照操作規程對留樣進行管理;
  (二)留樣應當能夠代表被取樣批次的物料或產品;
  (三)成品的留樣:
  1.每批藥品均應當有留樣;如果一批藥品分成數次進行包裝,則每次包裝至少應當保留一件最小市售包裝的成品;
  2.留樣的包裝形式應當與藥品市售包裝形式相同,原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的,可采用模擬包裝;
  3.每批藥品的留樣數量一般至少應當能夠確保按照注冊批準的質量標準完成兩次全檢(無菌檢查和熱原檢查等除外);
  4.如果不影響留樣的包裝完整性,保存期間內至少應當每年對留樣進行一次目檢觀察,如有異常,應當進行徹底調查并采取相應的處理措施;
  5.留樣觀察應當有記錄;
  6.留樣應當按照注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年;
  7.如企業終止藥品生產或關閉的,應當將留樣轉交受權單位保存,并告知當地藥品監督管理部門,以便在必要時可隨時取得留樣。
  (四)物料的留樣:
  1.制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應當有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料(如輸液瓶),如成品已有留樣,可不必單獨留樣;
  2.物料的留樣量應當至少滿足鑒別的需要;
  3.除穩定性較差的原輔料外,用于制劑生產的原輔料(不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水)和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應當至少保存至產品放行后二年。如果物料的有效期較短,則留樣時間可相應縮短;
  4.物料的留樣應當按照規定的條件貯存,必要時還應當適當包裝密封。

第二百二十六條 試劑、試液、培養基和檢定菌的管理應當至少符合以下要求:
  (一)試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購,必要時應當對供應商進行評估;
  (二)應當有接收試劑、試液、培養基的記錄,必要時,應當在試劑、試液、培養基的容器上標注接收日期;
  (三)應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基。特殊情況下,在接收或使用前,還應當對試劑進行鑒別或其他檢驗;
  (四)試液和已配制的培養基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名,并有配制(包括滅菌)記錄。不穩定的試劑、試液和培養基應當標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應當標注最后一次標化的日期和校正因子,并有標化記錄;
  (五)配制的培養基應當進行適用性檢查,并有相關記錄。應當有培養基使用記錄;
  (六)應當有檢驗所需的各種檢定菌,并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規程和相應記錄;
  (七)檢定菌應當有適當的標識,內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人;
  (八)檢定菌應當按照規定的條件貯存,貯存的方式和時間不應當對檢定菌的生長特性有不利影響。

  第二百二十七條 標準品或對照品的管理應當至少符合以下要求:
  (一)標準品或對照品應當按照規定貯存和使用;
  (二)標準品或對照品應當有適當的標識,內容至少包括名稱、批號、制備日期(如有)、有效期(如有)、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件;
  (三)企業如需自制工作標準品或對照品,應當建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程,每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化,并確定有效期,還應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩定。標化的過程和結果應當有相應的記錄。

              第二節 物料和產品放行

  第二百二十八條 應當分別建立物料和產品批準放行的操作規程,明確批準放行的標準、職責,并有相應的記錄。

  第二百二十九條 物料的放行應當至少符合以下要求:
  (一)物料的質量評價內容應當至少包括生產商的檢驗報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗結果;
  (二)物料的質量評價應當有明確的結論,如批準放行、不合格或其他決定;
  (三)物料應當由指定人員簽名批準放行。

  第二百三十條 產品的放行應當至少符合以下要求:
  (一)在批準放行前,應當對每批藥品進行質量評價,保證藥品及其生產應當符合注冊和本規范要求,并確認以下各項內容:
  1.主要生產工藝和檢驗方法經過驗證;
  2.已完成所有必需的檢查、檢驗,并綜合考慮實際生產條件和生產記錄;
  3.所有必需的生產和質量控制均已完成并經相關主管人員簽名;
  4.變更已按照相關規程處理完畢,需要經藥品監督管理部門批準的變更已得到批準;
  5.對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗和審核;
  6.所有與該批產品有關的偏差均已有明確的解釋或說明,或者已經過徹底調查和適當處理;如偏差還涉及其他批次產品,應當一并處理。
  (二)藥品的質量評價應當有明確的結論,如批準放行、不合格或其他決定;
  (三)每批藥品均應當由質量受權人簽名批準放行;
  (四)疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監督管理局規定的其他生物制品放行前還應當取得批簽發合格證明。

             第三節 持續穩定性考察

  第二百三十一條 持續穩定性考察的目的是在有效期內監控已上市藥品的質量,以發現藥品與生產相關的穩定性問題(如雜質含量或溶出度特性的變化),并確定藥品能夠在標示的貯存條件下,符合質量標準的各項要求。

  第二百三十二條 持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品,但也需兼顧待包裝產品。例如,當待包裝產品在完成包裝前,或從生產廠運輸到包裝廠,還需要長期貯存時,應當在相應的環境條件下,評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外,還應當考慮對貯存時間較長的中間產品進行考察。

  第二百三十三條 持續穩定性考察應當有考察方案,結果應當有報告。用于持續穩定性考察的設備(尤其是穩定性試驗設備或設施)應當按照第七章和第五章的要求進行確認和維護。

  第二百三十四條 持續穩定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期,考察方案應當至少包括以下內容:
  (一)每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數;
  (二)相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法,可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法;
  (三)檢驗方法依據;
  (四)合格標準;
  (五)容器密封系統的描述;
  (六)試驗間隔時間(測試時間點);
  (七)貯存條件(應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規定的長期穩定性試驗標準條件);
  (八)檢驗項目,如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目,應當說明理由。

  第二百三十五條 考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據,以供趨勢分析。通常情況下,每種規格、每種內包裝形式的藥品,至少每年應當考察一個批次,除非當年沒有生產。

  第二百三十六條 某些情況下,持續穩定性考察中應當額外增加批次數,如重大變更或生產和包裝有重大偏差的藥品應當列入穩定性考察。此外,重新加工、返工或回收的批次,也應當考慮列入考察,除非已經過驗證和穩定性考察。

  第二百三十七條 關鍵人員,尤其是質量受權人,應當了解持續穩定性考察的結果。當持續穩定性考察不在待包裝產品和成品的生產企業進行時,則相關各方之間應當有書面協議,且均應當保存持續穩定性考察的結果以供藥品監督管理部門審查。

  第二百三十八條 應當對不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢進行調查。對任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢,企業都應當考慮是否可能對已上市藥品造成影響,必要時應當實施召回,調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督管理部門。

  第二百三十九條 應當根據所獲得的全部數據資料,包括考察的階段性結論,撰寫總結報告并保存。應當定期審核總結報告。

              第四節 變更控制

  第二百四十條 企業應當建立變更控制系統,對所有影響產品質量的變更進行評估和管理。需要經藥品監督管理部門批準的變更應當在得到批準后方可實施。

  第二百四十一條 應當建立操作規程,規定原輔料、包裝材料、質量標準、檢驗方法、操作規程、廠房、設施、設備、儀器、生產工藝和計算機軟件變更的申請、評估、審核、批準和實施。質量管理部門應當指定專人負責變更控制。

  第二百四十二條 變更都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據變更的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗證、額外的檢驗以及穩定性考察應當有科學依據。

  第二百四十三條 與產品質量有關的變更由申請部門提出后,應當經評估、制定實施計劃并明確實施職責,最終由質量管理部門審核批準。變更實施應當有相應的完整記錄。

  第二百四十四條 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要生產設備以及其他影響藥品質量的主要因素時,還應當對變更實施后最初至少三個批次的藥品質量進行評估。如果變更可能影響藥品的有效期,則質量評估還應當包括對變更實施后生產的藥品進行穩定性考察。

  第二百四十五條 變更實施時,應當確保與變更相關的文件均已修訂。

  第二百四十六條 質量管理部門應當保存所有變更的文件和記錄。

              第五節 偏差處理

  第二百四十七條 各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程,防止偏差的產生。

  第二百四十八條 企業應當建立偏差處理的操作規程,規定偏差的報告、記錄、調查、處理以及所采取的糾正措施,并有相應的記錄。

  第二百四十九條 任何偏差都應當評估其對產品質量的潛在影響。企業可以根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類(如重大、次要偏差),對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產品進行額外的檢驗以及對產品有效期的影響,必要時,應當對涉及重大偏差的產品進行穩定性考察。

  第二百五十條 任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應當有記錄,并立即報告主管人員及質量管理部門,應當有清楚的說明,重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查,并有調查報告。偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字。
  企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。

  第二百五十一條 質量管理部門應當負責偏差的分類,保存偏差調查、處理的文件和記錄。

第六節 糾正措施和預防措施

  第二百五十二條 企業應當建立糾正措施和預防措施系統,對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應當與風險的級別相適應。糾正措施和預防措施系統應當能夠增進對產品和工藝的理解,改進產品和工藝。

  第二百五十三條 企業應當建立實施糾正和預防措施的操作規程,內容至少包括:
  (一)對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析,確定已有和潛在的質量問題。必要時,應當采用適當的統計學方法;
  (二)調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因;
  (三)確定所需采取的糾正和預防措施,防止問題的再次發生;
  (四)評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性;
  (五)對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄;
  (六)確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生的直接負責人;
  (七)確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審。

  第二百五十四條 實施糾正和預防措施應當有文件記錄,并由質量管理部門保存。

             第七節 供應商的評估和批準

  第二百五十五條 質量管理部門應當對所有生產用物料的供應商進行質量評估,會同有關部門對主要物料供應商(尤其是生產商)的質量體系進行現場質量審計,并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權。
  主要物料的確定應當綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素。
  企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估。

  第二百五十六條 應當建立物料供應商評估和批準的操作規程,明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。
  如質量評估需采用現場質量審計方式的,還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產的,還應當明確生產批量、生產工藝、產品質量標準、穩定性考察方案。

  第二百五十七條 質量管理部門應當指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量審計,分發經批準的合格供應商名單。被指定的人員應當具有相關的法規和專業知識,具有足夠的質量評估和現場質量審計的實踐經驗。

  第二百五十八條 現場質量審計應當核實供應商資質證明文件和檢驗報告的真實性,核實是否具備檢驗條件。應當對其人員機構、廠房設施和設備、物料管理、生產工藝流程和生產管理、質量控制實驗室的設備、儀器、文件管理等進行檢查,以全面評估其質量保證系統。現場質量審計應當有報告。

  第二百五十九條 必要時,應當對主要物料供應商提供的樣品進行小批量試生產,并對試生產的藥品進行穩定性考察。

  第二百六十條 質量管理部門對物料供應商的評估至少應當包括:供應商的資質證明文件、質量標準、檢驗報告、企業對物料樣品的檢驗數據和報告。如進行現場質量審計和樣品小批量試生產的,還應當包括現場質量審計報告,以及小試產品的質量檢驗報告和穩定性考察報告。

  第二百六十一條 改變物料供應商,應當對新的供應商進行質量評估;改變主要物料供應商的,還需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察。

  第二百六十二條 質量管理部門應當向物料管理部門分發經批準的合格供應商名單,該名單內容至少包括物料名稱、規格、質量標準、生產商名稱和地址、經銷商(如有)名稱等,并及時更新。

  第二百六十三條 質量管理部門應當與主要物料供應商簽訂質量協議,在協議中應當明確雙方所承擔的質量責任。

  第二百六十四條 質量管理部門應當定期對物料供應商進行評估或現場質量審計,回顧分析物料質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄。如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等可能影響質量的關鍵因素發生重大改變時,還應當盡快進行相關的現場質量審計。

  第二百六十五條 企業應當對每家物料供應商建立質量檔案,檔案內容應當包括供應商的資質證明文件、質量協議、質量標準、樣品檢驗數據和報告、供應商的檢驗報告、現場質量審計報告、產品穩定性考察報告、定期的質量回顧分析報告等。

             第八節 產品質量回顧分析

  第二百六十六條 應當按照操作規程,每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析,以確認工藝穩定可靠,以及原輔料、成品現行質量標準的適用性,及時發現不良趨勢,確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據,還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。
  當有合理的科學依據時,可按照產品的劑型分類進行質量回顧,如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。
  回顧分析應當有報告。
  企業至少應當對下列情形進行回顧分析:
  (一)產品所用原輔料的所有變更,尤其是來自新供應商的原輔料;
  (二)關鍵中間控制點及成品的檢驗結果;
  (三)所有不符合質量標準的批次及其調查;
  (四)所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性;
  (五)生產工藝或檢驗方法等的所有變更;
  (六)已批準或備案的藥品注冊所有變更;
  (七)穩定性考察的結果及任何不良趨勢;
  (八)所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查;
  (九)與產品工藝或設備相關的糾正措施的執行情況和效果;
  (十)新獲批準和有變更的藥品,按照注冊要求上市后應當完成的工作情況;
  (十一)相關設備和設施,如空調凈化系統、水系統、壓縮空氣等的確認狀態;
  (十二)委托生產或檢驗的技術合同履行情況。

  第二百六十七條 應當對回顧分析的結果進行評估,提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由,并及時、有效地完成整改。

  第二百六十八條 藥品委托生產時,委托方和受托方之間應當有書面的技術協議,規定產品質量回顧分析中各方的責任,確保產品質量回顧分析按時進行并符合要求。

             第九節 投訴與不良反應報告

  第二百六十九條 應當建立藥品不良反應報告和監測管理制度,設立專門機構并配備專職人員負責管理。

  第二百七十條 應當主動收集藥品不良反應,對不良反應應當詳細記錄、評價、調查和處理,及時采取措施控制可能存在的風險,并按照要求向藥品監督管理部門報告。

  第二百七十一條 應當建立操作規程,規定投訴登記、評價、調查和處理的程序,并規定因可能的產品缺陷發生投訴時所采取的措施,包括考慮是否有必要從市場召回藥品。

  第二百七十二條 應當有專人及足夠的輔助人員負責進行質量投訴的調查和處理,所有投訴、調查的信息應當向質量受權人通報。

  第二百七十三條 所有投訴都應當登記與審核,與產品質量缺陷有關的投訴,應當詳細記錄投訴的各個細節,并進行調查。

  第二百七十四條 發現或懷疑某批藥品存在缺陷,應當考慮檢查其他批次的藥品,查明其是否受到影響。

  第二百七十五條 投訴調查和處理應當有記錄,并注明所查相關批次產品的信息。

  第二百七十六條 應當定期回顧分析投訴記錄,以便發現需要警覺、重復出現以及可能需要從市場召回藥品的問題,并采取相應措施。

  第二百七十七條 企業出現生產失誤、藥品變質或其他重大質量問題,應當及時采取相應措施,必要時還應當向當地藥品監督管理部門報告。

           第十一章 委托生產與委托檢驗

               第一節 原 則

  第二百七十八條 為確保委托生產產品的質量和委托檢驗的準確性和可靠性,委托方和受托方必須簽訂書面合同,明確規定各方責任、委托生產或委托檢驗的內容及相關的技術事項。

  第二百七十九條 委托生產或委托檢驗的所有活動,包括在技術或其他方面擬采取的任何變更,均應當符合藥品生產許可和注冊的有關要求。

               第二節 委托方

  第二百八十條 委托方應當對受托方進行評估,對受托方的條件、技術水平、質量管理情況進行現場考核,確認其具有完成受托工作的能力,并能保證符合本規范的要求。

  第二百八十一條 委托方應當向受托方提供所有必要的資料,以使受托方能夠按照藥品注冊和其他法定要求正確實施所委托的操作。
  委托方應當使受托方充分了解與產品或操作相關的各種問題,包括產品或操作對受托方的環境、廠房、設備、人員及其他物料或產品可能造成的危害。

  第二百八十二條 委托方應當對受托生產或檢驗的全過程進行監督。

  第二百八十三條 委托方應當確保物料和產品符合相應的質量標準。

               第三節 受托方

  第二百八十四條 受托方必須具備足夠的廠房、設備、知識和經驗以及人員,滿足委托方所委托的生產或檢驗工作的要求。

  第二百八十五條 受托方應當確保所收到委托方提供的物料、中間產品和待包裝產品適用于預定用途。

  第二百八十六條 受托方不得從事對委托生產或檢驗的產品質量有不利影響的活動。

              第四節 合 同

  第二百八十七條 委托方與受托方之間簽訂的合同應當詳細規定各自的產品生產和控制職責,其中的技術性條款應當由具有制藥技術、檢驗專業知識和熟悉本規范的主管人員擬訂。委托生產及檢驗的各項工作必須符合藥品生產許可和藥品注冊的有關要求并經雙方同意。

  第二百八十八條 合同應當詳細規定質量受權人批準放行每批藥品的程序,確保每批產品都已按照藥品注冊的要求完成生產和檢驗。

  第二百八十九條 合同應當規定何方負責物料的采購、檢驗、放行、生產和質量控制(包括中間控制),還應當規定何方負責取樣和檢驗。
  在委托檢驗的情況下,合同應當規定受托方是否在委托方的廠房內取樣。

  第二百九十條 合同應當規定由受托方保存的生產、檢驗和發運記錄及樣品,委托方應當能夠隨時調閱或檢查;出現投訴、懷疑產品有質量缺陷或召回時,委托方應當能夠方便地查閱所有與評價產品質量相關的記錄。

  第二百九十一條 合同應當明確規定委托方可以對受托方進行檢查或現場質量審計。

  第二百九十二條 委托檢驗合同應當明確受托方有義務接受藥品監督管理部門檢查。

第十二章 產品發運與召回

               第一節 原 則

  第二百九十三條 企業應當建立產品召回系統,必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批存在安全隱患的產品。

  第二百九十四條 因質量原因退貨和召回的產品,均應當按照規定監督銷毀,有證據證明退貨產品質量未受影響的除外。

               第二節 發 運

  第二百九十五條 每批產品均應當有發運記錄。根據發運記錄,應當能夠追查每批產品的銷售情況,必要時應當能夠及時全部追回,發運記錄內容應當包括:產品名稱、規格、批號、數量、收貨單位和地址、聯系方式、發貨日期、運輸方式等。

  第二百九十六條 藥品發運的零頭包裝只限兩個批號為一個合箱,合箱外應當標明全部批號,并建立合箱記錄。

  第二百九十七條 發運記錄應當至少保存至藥品有效期后一年。

               第三節 召 回

  第二百九十八條 應當制定召回操作規程,確保召回工作的有效性。

  第二百九十九條 應當指定專人負責組織協調召回工作,并配備足夠數量的人員。產品召回負責人應當獨立于銷售和市場部門;如產品召回負責人不是質量受權人,則應當向質量受權人通報召回處理情況。

  第三百條 召回應當能夠隨時啟動,并迅速實施。

  第三百零一條 因產品存在安全隱患決定從市場召回的,應當立即向當地藥品監督管理部門報告。

  第三百零二條 產品召回負責人應當能夠迅速查閱到藥品發運記錄。

  第三百零三條 已召回的產品應當有標識,并單獨、妥善貯存,等待最終處理決定。

  第三百零四條 召回的進展過程應當有記錄,并有最終報告。產品發運數量、已召回數量以及數量平衡情況應當在報告中予以說明。

  第三百零五條 應當定期對產品召回系統的有效性進行評估。

              第十三章 自 檢

               第一節 原 則

  第三百零六條 質量管理部門應當定期組織對企業進行自檢,監控本規范的實施情況,評估企業是否符合本規范要求,并提出必要的糾正和預防措施。

               第二節 自 檢

  第三百零七條 自檢應當有計劃,對機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回等項目定期進行檢查。

  第三百零八條 應當由企業指定人員進行獨立、系統、全面的自檢,也可由外部人員或專家進行獨立的質量審計。

  第三百零九條 自檢應當有記錄。自檢完成后應當有自檢報告,內容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結論以及提出糾正和預防措施的建議。自檢情況應當報告企業高層管理人員。

              第十四章 附 則

  第三百一十條 本規范為藥品生產質量管理的基本要求。對無菌藥品、生物制品、血液制品等藥品或生產質量管理活動的特殊要求,由國家食品藥品監督管理局以附錄方式另行制定。

  第三百一十一條 企業可以采用經過驗證的替代方法,達到本規范的要求。

  第三百一十二條 本規范下列術語(按漢語拼音排序)的含義是:
  (一)包裝
  待包裝產品變成成品所需的所有操作步驟,包括分裝、貼簽等。但無菌生產工藝中產品的無菌灌裝,以及最終滅菌產品的灌裝等不視為包裝。
  (二)包裝材料
  藥品包裝所用的材料,包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料,但不包括發運用的外包裝材料。
  (三)操作規程
  經批準用來指導設備操作、維護與清潔、驗證、環境控制、取樣和檢驗等藥品生產活動的通用性文件,也稱標準操作規程。
  (四)產品
  包括藥品的中間產品、待包裝產品和成品。
  (五)產品生命周期
  產品從最初的研發、上市直至退市的所有階段。
  (六)成品
  已完成所有生產操作步驟和最終包裝的產品。
  (七)重新加工
  將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品的一部分或全部,采用不同的生產工藝進行再加工,以符合預定的質量標準。
  (八)待包裝產品
  尚未進行包裝但已完成所有其他加工工序的產品。
  (九)待驗
  指原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品或成品,采用物理手段或其他有效方式將其隔離或區分,在允許用于投料生產或上市銷售之前貯存、等待作出放行決定的狀態。
  (十)發放
  指生產過程中物料、中間產品、待包裝產品、文件、生產用模具等在企業內部流轉的一系列操作。
  (十一)復驗期
  原輔料、包裝材料貯存一定時間后,為確保其仍適用于預定用途,由企業確定的需重新檢驗的日期。
  (十二)發運
  指企業將產品發送到經銷商或用戶的一系列操作,包括配貨、運輸等。
  (十三)返工
  將某一生產工序生產的不符合質量標準的一批中間產品或待包裝產品、成品的一部分或全部返回到之前的工序,采用相同的生產工藝進行再加工,以符合預定的質量標準。
  (十四)放行
  對一批物料或產品進行質量評價,作出批準使用或投放市場或其他決定的操作。
  (十五)高層管理人員
  在企業內部最高層指揮和控制企業、具有調動資源的權力和職責的人員。
  (十六)工藝規程
  為生產特定數量的成品而制定的一個或一套文件,包括生產處方、生產操作要求和包裝操作要求,規定原輔料和包裝材料的數量、工藝參數和條件、加工說明(包括中間控制)、注意事項等內容。
  (十七)供應商
  指物料、設備、儀器、試劑、服務等的提供方,如生產商、經銷商等。
  (十八)回收
  在某一特定的生產階段,將以前生產的一批或數批符合相應質量要求的產品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作。
  (十九)計算機化系統
  用于報告或自動控制的集成系統,包括數據輸入、電子處理和信息輸出。
  (二十)交叉污染
  不同原料、輔料及產品之間發生的相互污染。
  (二十一)校準
  在規定條件下,確定測量、記錄、控制儀器或系統的示值(尤指稱量)或實物量具所代表的量值,與對應的參照標準量值之間關系的一系列活動。
  (二十二)階段性生產方式
  指在共用生產區內,在一段時間內集中生產某一產品,再對相應的共用生產區、設施、設備、工器具等進行徹底清潔,更換生產另一種產品的方式。
  (二十三)潔凈區
  需要對環境中塵粒及微生物數量進行控制的房間(區域),其建筑結構、裝備及其使用應當能夠減少該區域內污染物的引入、產生和滯留。
  (二十四)警戒限度
  系統的關鍵參數超出正常范圍,但未達到糾偏限度,需要引起警覺,可能需要采取糾正措施的限度標準。
  (二十五)糾偏限度
  系統的關鍵參數超出可接受標準,需要進行調查并采取糾正措施的限度標準。
  (二十六)檢驗結果超標
  檢驗結果超出法定標準及企業制定標準的所有情形。
  (二十七)批
  經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產操作步驟,可能有必要將一批產品分成若干亞批,最終合并成為一個均一的批。在連續生產情況下,批必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應,批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。
  例如:口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產的均質產品為一批;口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。
  (二十八)批號
  用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和(或)字母的組合。
  (二十九)批記錄
  用于記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄,可追溯所有與成品質量有關的歷史信息。
  (三十)氣鎖間
  設置于兩個或數個房間之間(如不同潔凈度級別的房間之間)的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時,對氣流進行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。
  (三十一)企業
  在本規范中如無特別說明,企業特指藥品生產企業。
  (三十二)確認
  證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。
  (三十三)退貨
  將藥品退還給企業的活動。
  (三十四)文件
  本規范所指的文件包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。
  (三十五)物料
  指原料、輔料和包裝材料等。
  例如:化學藥品制劑的原料是指原料藥;生物制品的原料是指原材料;中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物;原料藥的原料是指用于原料藥生產的除包裝材料以外的其他物料。
  (三十六)物料平衡
  產品或物料實際產量或實際用量及收集到的損耗之和與理論產量或理論用量之間的比較,并考慮可允許的偏差范圍。
  (三十七)污染
  在生產、取樣、包裝或重新包裝、貯存或運輸等操作過程中,原輔料、中間產品、待包裝產品、成品受到具有化學或微生物特性的雜質或異物的不利影響。
  (三十八)驗證
  證明任何操作規程(或方法)、生產工藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動。 
  (三十九)印刷包裝材料
  指具有特定式樣和印刷內容的包裝材料,如印字鋁箔、標簽、說明書、紙盒等。
  (四十)原輔料
  除包裝材料之外,藥品生產中使用的任何物料。
  (四十一)中間產品
  指完成部分加工步驟的產品,尚需進一步加工方可成為待包裝產品。
  (四十二)中間控制
  也稱過程控制,指為確保產品符合有關標準,生產中對工藝過程加以監控,以便在必要時進行調節而做的各項檢查。可將對環境或設備控制視作中間控制的一部分。

  第三百一十三條 本規范自2011年3月1日起施行。按照《中華人民共和國藥品管理法》第九條規定,具體實施辦法和實施步驟由國家食品藥品監督管理局規定。

附錄1:

無菌藥品


第一章  范圍

第一條  無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥,包括無菌制劑和無菌原料藥。

第二條  本附錄適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。

第二章  原則

第三條  無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求,應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素,無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行,產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(包括無菌檢查)。

第四條  無菌藥品按生產工藝可分為兩類:采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品;部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。

第五條  無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區,采用機械連續傳輸物料的,應當用正壓氣流保護并監測壓差。

第六條  物料準備、產品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區內分區域(室)進行。

第七條  應當根據產品特性、工藝和設備等因素,確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。每一步生產操作的環境都應當達到適當的動態潔凈度標準,盡可能降低產品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風險。

第三章  潔凈度級別及監測

第八條  潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求,包括達到“靜態”和“動態”的標準。

第九條  無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別:

A級:高風險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。

B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。

C級和D級:指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。

以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表:

潔凈度級別

懸浮粒子最大允許數/立方米

靜態

動態(3)

≥0.5μm

≥5.0μm(2)

≥0.5μm

≥5.0μm

A級(1)

3520

20

3520

20

B級

3520

29

352000

2900

C級

352000

2900

3520000

29000

D級

3520000

29000

不作規定

不作規定

注:

(1)為確認A級潔凈區的級別,每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8,以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(靜態)的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5,同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(靜態和動態)而言,空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(靜態)空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。

(2)在確認級別時,應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中,應當采用等動力學的取樣頭。

(3)動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態的潔凈度級別,但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。

第十條  應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測:

(一)根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態監控。

(二)在關鍵操作的全過程中,包括設備組裝操作,應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染(如活生物、放射危害)可能損壞塵埃粒子計數器時,應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量,應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時,由于產品本身產生粒子或液滴,允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。

(三)在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統。可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度,調整采樣頻率和采樣量。

(四)懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。

(五)日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。

(六)在A級潔凈區和B級潔凈區,連續或有規律地出現少量≥5.0 μm的懸浮粒子時,應當進行調查。

(七)生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15~20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。

(八)應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區(必要時)進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定,但自凈時間應當達到規定要求。

(九)應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數,這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。

第十一條  應當對微生物進行動態監測,評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。

對表面和操作人員的監測,應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外,可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。

潔凈區微生物監測的動態標準(1)如下:


潔凈度級別

浮游菌

cfu/m3

沉降菌(f90mm)

cfu /4小時(2)

表面微生物

接觸(f55mm)

cfu /碟

5指手套

cfu /手套

A級

<1

<1

<1

<1

B級

10

5

5

5

C級

100

50

25

D級

200

100

50


注:

(1)表中各數值均為平均值。

(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時,同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。

第十二條 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。

第十三條 無菌藥品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。

潔凈度級別

最終滅菌產品生產操作示例

C級背景下的局部A級

高污染風險(1)的產品灌裝(或灌封)

C級

1.產品灌裝(或灌封);

2.高污染風險(2)產品的配制和過濾;

3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝(或灌封);

4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。

D級

1.軋蓋;

2.灌裝前物料的準備;

3.產品配制(指濃配或采用密閉系統的配制)和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。

注:

(1)此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況;

(2)此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統中配制等狀況。

潔凈度級別

非最終滅菌產品的無菌生產操作示例

B級背景下的A級

1.處于未完全密封(1)狀態下產品的操作和轉運,如產品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋(2)等;

2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制;

3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放;

4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。

B級

1.處于未完全密封(1)狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運;

2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。

C級

1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制;

2.產品的過濾。

D級

直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

注:

(1)軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。

(2)根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求。

第四章  隔離操作技術

第十四條  高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環境的設計,應當能夠保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門,也可是同滅菌設備相連的全密封系統。

物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。

隔離操作器所處環境取決于其設計及應用,無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為D級潔凈區。

第十五條  隔離操作器只有經過適當的確認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素,如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。

第十六條  隔離操作器和隔離用袖管或手套系統應當進行常規監測,包括經常進行必要的檢漏試驗。

第五章  吹灌封技術


第十七條  用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置,人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣,該設備至少應當安裝在C級潔凈區環境中。在靜態條件下,此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準,在動態條件下,此環境的微生物應當達到標準。

用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區環境中。

第十八條  因吹灌封技術的特殊性,應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區環境、操作人員的培訓和著裝,以及設備關鍵區域內的操作,包括灌裝開始前設備的無菌裝配。

第六章  人員

第十九條  潔凈區內的人數應當嚴加控制,檢查和監督應當盡可能在無菌生產的潔凈區外進行。

第二十條  凡在潔凈區工作的人員(包括清潔工和設備維修工)應當定期培訓,使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內容應當包括衛生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員(如外部施工人員或維修人員)在生產期間需進入潔凈區時,應當對他們進行特別詳細的指導和監督。

第二十一條  從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產無關的微生物培養的工作人員通常不得進入無菌藥品生產區,不可避免時,應當嚴格執行相關的人員凈化操作規程。

第二十二條  從事無菌藥品生產的員工應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況,包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時,應當由指定的人員采取適當的措施。

第二十三條  應當按照操作規程更衣和洗手,盡可能減少對潔凈區的污染或將污染物帶入潔凈區。

第二十四條  工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應,其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。各潔凈區的著裝要求規定如下:

D級潔凈區:應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采取適當措施,以避免帶入潔凈區外的污染物。

C級潔凈區:應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋,應當戴口罩。應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服,并穿適當的鞋子或鞋套。工作服應當不脫落纖維或微粒。

A/B級潔凈區:應當用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋,頭罩應當塞進衣領內,應當戴口罩以防散發飛沫,必要時戴防護目鏡。應當戴經滅菌且無顆粒物(如滑石粉)散發的橡膠或塑料手套,穿經滅菌或消毒的腳套,褲腿應當塞進腳套內,袖口應當塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服,不脫落纖維或微粒,并能滯留身體散發的微粒。

第二十五條  個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區,應當更換無菌工作服;或每班至少更換一次,但應當用監測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經常消毒手套,并在必要時更換口罩和手套。

第二十六條  潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物,不會污染潔凈區。應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅菌,洗衣間最好單獨設置。

第七章  廠房

第二十七條  潔凈廠房的設計,應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作。

第二十八條  為減少塵埃積聚并便于清潔,潔凈區內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔。

第二十九條  無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內,水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護,并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。

第三十條  應當按照氣鎖方式設計更衣室,使更衣的不同階段分開,盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態級別應當與其相應潔凈區的級別相同。必要時,可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置。一般情況下,洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。

第三十一條  氣鎖間兩側的門不得同時打開。可采用連鎖系統或光學或(和)聲學的報警系統防止兩側的門同時打開。

第三十二條  在任何運行狀態下,潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力。

應當特別保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區域。

當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時,空氣凈化系統的送風和壓差應當適當調整,防止有害物質外溢。必要時,生產操作的設備及該區域的排風應當作去污染處理(如排風口安裝過濾器)。

第三十三條  應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄(如煙霧試驗的錄像)。

第三十四條  應設送風機組故障的報警系統。應當在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文擋中。

第三十五條  軋蓋會產生大量微粒,應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的,應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。

第八章  設備

第三十六條  除傳送帶本身能連續滅菌(如隧道式滅菌設備)外,傳送帶不得在A/B級潔凈區與低級別潔凈區之間穿越。

第三十七條  生產設備及輔助裝置的設計和安裝,應當盡可能便于在潔凈區外進行操作、保養和維修。需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌。

第三十八條  無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行,維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統,應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。

第三十九條  在潔凈區內進行設備維修時,如潔凈度或無菌狀態遭到破壞,應當對該區域進行必要的清潔、消毒或滅菌,待監測合格方可重新開始生產操作。

第四十條  關鍵設備,如滅菌柜、空氣凈化系統和工藝用水系統等,應當經過確認,并進行計劃性維護,經批準方可使用。

第四十一條  過濾器應當盡可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。

第四十二條  進入無菌生產區的生產用氣體(如壓縮空氣、氮氣,但不包括可燃性氣體)均應經過除菌過濾,應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。

第九章  消毒

第四十三條  應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下,所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測,及時發現耐受菌株及污染情況。

第四十四條  應當監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況,配制后的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內,存放期不得超過規定時限。A/B級潔凈區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。

第四十五條  必要時,可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染,應當驗證熏蒸劑的殘留水平。

第十章  生產管理


第四十六條  生產的每個階段(包括滅菌前的各階段)應當采取措施降低污染。

第四十七條  無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。

應當根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。應當盡可能模擬常規的無菌生產工藝,包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作,及生產中可能出現的各種干預和最差條件。

培養基模擬灌裝試驗的首次驗證,每班次應當連續進行3次合格試驗。空氣凈化系統、設備、生產工藝及人員重大變更后,應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次,每次至少一批。

培養基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品,培養基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養基模擬灌裝試驗的目標是零污染,應當遵循以下要求:

(一)灌裝數量少于5000支時,不得檢出污染品。

(二)灌裝數量在5000至10000支時:

1.有1支污染,需調查,可考慮重復試驗;

2.有2支污染,需調查后,進行再驗證。

(三)灌裝數量超過10000支時:

1.有1支污染,需調查;

2.有2支污染,需調查后,進行再驗證。

(四)發生任何微生物污染時,均應當進行調查。

第四十八條  應當采取措施保證驗證不能對生產造成不良影響。

第四十九條  無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。

第五十條  必要時,應當定期監測制藥用水的細菌內毒素,保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。

第五十一條  當無菌生產正在進行時,應當特別注意減少潔凈區內的各種活動。應當減少人員走動,避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,環境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。

第五十二條  應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時,物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。

第五十三條  潔凈區內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料;在無菌生產的過程中,不得使用此類容器和物料。

第五十四條  應當采取各種措施減少最終產品的微粒污染。

第五十五條  最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。

第五十六條  應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準。

第五十七條  應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌(或除菌過濾)的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。

第五十八條  應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準,并定期監控。必要時,還應當監控熱原或細菌內毒素。

第五十九條  無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌,并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區,或以其它方式進入無菌生產區,但應當避免引入污染。

第六十條  除另有規定外,無菌藥品批次劃分的原則:

(一)大(小)容量注射劑以同一配液罐最終一次配制的藥液所生產的均質產品為一批;同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的,應當可以追溯;

(二)粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均  質產品為一批;

(三)凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批;

(四)眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。

第十一章  滅菌工藝

第六十一條  無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌,最終滅菌產品中的微生物存活概率(即無菌保證水平,SAL)不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的,通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。

對熱不穩定的產品,可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。

第六十二條  可采用濕熱、干熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍,滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致,且應當經過驗證。

第六十三條  任何滅菌工藝在投入使用前,必須采用物理檢測手段和生物指示劑,驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。

第六十四條  應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證(每年至少一次)。設備重大變更后,須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。

第六十五條  所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理,以獲得良好的滅菌效果,滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。

第六十六條  應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。

第六十七條  應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑,并通過陽性對照試驗確認其質量。

使用生物指示劑時,應當采取嚴格管理措施,防止由此所致的微生物污染。

第六十八條  應當有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車(盤或其它裝載設備)產品或物料均應貼簽,清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時,可用濕熱滅菌指示帶加以區分。

第六十九條  每一次滅菌操作應當有滅菌記錄,并作為產品放行的依據之一。

第十二章  滅菌方法


第七十條  熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌,應當符合以下要求:

(一)在驗證和生產過程中,用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置,設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。

采用自控和監測系統的,應當經過驗證,保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障,并有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。

(二)可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝,但不得替代物理測試。

(三)應當監測每種裝載方式所需升溫時間,且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。

(四)應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品,任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質(液體或氣體)應當經過滅菌或除菌處理。

第七十一條  濕熱滅菌應當符合以下要求:

(一)濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。

腔室底部裝有排水口的滅菌柜,必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的,應當定期對腔室作檢漏測試。

(二)除已密封的產品外,被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎,所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內,被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。

第七十二條  干熱滅菌符合以下要求:

(一)干熱滅菌時,滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓,阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾,高效過濾器應當經過完整性測試。

(二)干熱滅菌用于去除熱原時,驗證應當包括細菌內毒素挑戰試驗。

(三)干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差應當有記錄。

第七十三條  輻射滅菌應當符合以下要求:

(一)經證明對產品質量沒有不利影響的,方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。

(二)輻射滅菌工藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式,并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。

(三)輻射滅菌過程中,應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。

(四)生物指示劑可作為一種附加的監控手段。

(五)應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。

(六)應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。

(七)輻射滅菌應當有記錄。

第七十四條  環氧乙烷滅菌應當符合以下要求:

(一)環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。

(二)滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響,且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間,能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。

(三)應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內,保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。

(四)被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后,應當盡快通入滅菌氣體,保證滅菌效果。

(五)每次滅菌時,應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位,監測滅菌效果,監測結果應當納入相應的批記錄。

(六)每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度,滅菌曲線應當納入相應的批記錄。

(七)滅菌后的物品應當存放在受控的通風環境中,以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。

第七十五條  非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求:

(一)可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌,可用0.22μm(更小或相同過濾效力)的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除,可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。

(二)應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液,最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。

(三)除菌過濾器使用后,必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。

(四)過濾除菌工藝應當經過驗證,驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查,調查結果應當歸入批記錄。

(五)同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證,一般不得超過一個工作日。

第十三章  無菌藥品的最終處理

第七十六條  小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋,軋蓋前離開無菌操作區或房間的,應當采取適當措施防止產品受到污染。

第七十七條  無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證,避免產品遭受污染。

熔封的產品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)應當作100%的檢漏試驗,其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。

第七十八條  在抽真空狀態下密封的產品包裝容器,應當在預先確定的適當時間后,檢查其真空度。

第七十九條  應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法,應當在符合要求的條件下進行檢查,燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。應當定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法,該方法應當經過驗證,定期檢查設備的性能并記錄。

第十四章  質量控制

第八十條  無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定,樣品應當包括微生物污染風險最大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少應當符合以下要求:

(一)無菌灌裝產品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的產品;

(二)最終滅菌產品應當從可能的滅菌冷點處取樣;

(三)同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的,樣品應當從各個/次滅菌設備中抽取。

第十五章  術語

第八十一條 下列術語含義是:

(一)吹灌封設備

指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器,可連續進行吹塑、灌裝、密封(簡稱吹灌封)操作。

(二)動態

指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。

(三)單向流

指空氣朝著同一個方向,以穩定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區域的顆粒。

(四)隔離操作器

指配備B級(ISO 5級)或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置,并能使其內部環境始終與外界環境(如其所在潔凈室和操作人員)完全隔離的裝置或系統。

(五)靜態

指所有生產設備均已安裝就緒,但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態。

(六)密封

指將容器或器具用適宜的方式封閉,以防止外部微生物侵入。

附錄2:

原料藥

第一章 范圍

第一條   本附錄適用于非無菌原料藥生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。

第二條   原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。

第二章 廠房與設施

第三條   非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應當按照D級潔凈區的要求設置。

第四條   質量標準中有熱原或細菌內毒素等檢驗項目的,廠房的設計應當特別注意防止微生物污染,根據產品的預定用途、工藝要求采取相應的控制措施。

第五條   質量控制實驗室通常應當與生產區分開。當生產操作不影響檢驗結果的準確性,且檢驗操作對生產也無不利影響時,中間控制實驗室可設在生產區內。

第三章 設備

第六條   設備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質等,應當避免與中間產品或原料藥直接接觸,以免影響中間產品或原料藥的質量。當任何偏離上述要求的情況發生時,應當進行評估和恰當處理,保證對產品的質量和用途無不良影響。

第七條   生產宜使用密閉設備;密閉設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時,應當有避免污染的措施。

第八條   使用同一設備生產多種中間體或原料藥品種的,應當說明設備可以共用的合理性,并有防止交叉污染的措施。

第九條   難以清潔的設備或部件應當專用。

第十條   設備的清潔應當符合以下要求:

(一)同一設備連續生產同一原料藥或階段性生產連續數個批次時,宜間隔適當的時間對設備進行清潔,防止污染物(如降解產物、微生物)的累積。如有影響原料藥質量的殘留物,更換批次時,必須對設備進行徹底的清潔。

(二)非專用設備更換品種生產前,必須對設備(特別是從粗品精制開始的非專用設備)進行徹底的清潔,防止交叉污染。

(三)對殘留物的可接受標準、清潔操作規程和清潔劑的選擇,應當有明確規定并說明理由。

第十一條  非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質量標準。

第四章  物料

第十二條  進廠物料應當有正確標識,經取樣(或檢驗合格)后,可與現有的庫存(如儲槽中的溶劑或物料)混合,經放行后混合物料方可使用。應當有防止將物料錯放到現有庫存中的操作規程。

第十三條  采用非專用槽車運送的大宗物料,應當采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。

第十四條  大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應當有適當的標識。

第十五條  應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業有供應商審計系統時,供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。

第十六條  工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業另一生產場地的物料可以免檢,但必須取得供應商的檢驗報告,且檢驗報告顯示這些物料符合規定的質量標準,還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄。

第十七條  應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后,方可對后續批次進行部分項目的檢驗,但應當定期進行全檢,并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。

第十八條 可在室外存放的物料,應當存放在適當容器中,有清晰的標識,并在開啟和使用前應當進行適當清潔。

第十九條 必要時(如長期存放或貯存在熱或潮濕的環境中),應當根據情況重新評估物料的質量,確定其適用性。

第五章 驗證

第二十條 應當在工藝驗證前確定產品的關鍵質量屬性、影響產品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍,通過驗證證明工藝操作的重現性。

關鍵質量屬性和工藝參數通常在研發階段或根據歷史資料和數據確定。

第二十一條  驗證應當包括對原料藥質量(尤其是純度和雜質等)有重要影響的關鍵操作。

第二十二條  驗證的方式:

(一)原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經常生產、批數不多或生產工藝已有變更等原因,難以從原料藥的重復性生產獲得現成的數據時,可進行同步驗證。

(二)如沒有發生因原料、設備、系統、設施或生產工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時,可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況:

1.關鍵質量屬性和關鍵工藝參數均已確定;

2.已設定合適的中間控制項目和合格標準;

3.除操作人員失誤或設備故障外,從未出現較大的工藝或產品不合格的問題;

4.已明確原料藥的雜質情況。

(三)回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產批次,包括不合格批次。應當有足夠多的批次數,以證明工藝的穩定。必要時,可用留樣檢驗獲得的數據作為回顧性驗證的補充。

第二十三條  驗證計劃:

(一)應當根據生產工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數。前驗證和同步驗證通常采用連續的三個合格批次,但在某些情況下,需要更多的批次才能保證工藝的一致性(如復雜的原料藥生產工藝,或周期很長的原料藥生產工藝)。

(二)工藝驗證期間,應當對關鍵工藝參數進行監控。與質量無關的參數(如與節能或設備使用相關控制的參數),無需列入工藝驗證中。

(三)工藝驗證應當證明每種原料藥中的雜質都在規定的限度內,并與工藝研發階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數據相當。

第二十四條  清潔驗證:

(一)清潔操作規程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有最大風險的狀況及工藝步驟。

(二)清潔操作規程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產,且采用同一操作規程進行清潔的,則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物,而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩定性確定。

(三)清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規程、選用的清潔劑、可接受限度、需監控的參數以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型(化學或微生物)、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產設備且產品質量穩定的,可采用目檢法確定可接受限度。

(四)取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法),以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。

(五)應當采用經驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏,能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行,并根據最有害的殘留物來確定,可根據原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定,也可根據原料藥生產中最有害的組分來確定。

(六)對需控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產工藝,應當在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。

(七)清潔操作規程經驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監測,保證日常生產中操作規程的有效性。

第六章 文件

第二十五條  企業應當根據生產工藝要求、對產品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況,確定合理的物料質量標準。

第二十六條  中間產品或原料藥生產中使用的某些材料,如工藝助劑、墊圈或其它材料,可能對質量有重要影響時,也應當制定相應材料的質量標準。

第二十七條  原料藥的生產工藝規程應當包括:

(一)所生產的中間產品或原料藥名稱。

(二)標有名稱和代碼的原料和中間產品的完整清單。

(三)準確陳述每種原料或中間產品的投料量或投料比,包括計量單位。如果投料量不固定,應當注明每種批量或產率的計算方法。如有正當理由,可制定投料量合理變動的范圍。

(四)生產地點、主要設備(型號及材質等)。

(五)生產操作的詳細說明,包括:

1.操作順序;

2.所用工藝參數的范圍;

3.取樣方法說明,所用原料、中間產品及成品的質量標準;

4.完成單個步驟或整個工藝過程的時限(如適用);

5.按生產階段或時限計算的預期收率范圍;

6.必要時,需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照內容;

7.可保證中間產品或原料藥適用性的貯存要求,包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。

第七章 生產管理

第二十八條  生產操作:

(一)原料應當在適宜的條件下稱量,以免影響其適用性。稱量的裝置應當具有與使用目的相適應的精度。

(二)如將物料分裝后用于生產的,應當使用適當的分裝容器。分裝容器應當有標識并標明以下內容:

1.物料的名稱或代碼;

2.接收批號或流水號;

3.分裝容器中物料的重量或數量;

4.必要時,標明復驗或重新評估日期。

(三)關鍵的稱量或分裝操作應當有復核或有類似的控制手段。使用前,生產人員應當核實所用物料正確無誤。

(四)應當將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應當根據以前的實驗室、中試或生產的數據來確定。應當對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查,確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。

(五)應當遵循工藝規程中有關時限控制的規定。發生偏差時,應當作記錄并進行評價。反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的,則不適用時限控制。

(六)需進一步加工的中間產品應當在適宜的條件下存放,確保其適用性。

第二十九條  生產的中間控制和取樣:

(一)應當綜合考慮所生產原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產的中間控制嚴格程度可較低,越接近最終工序(如分離和純化)中間控制越嚴格。

(二)有資質的生產部門人員可進行中間控制,并可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行必要的調整。在調整過程中發生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調查。

(三)應當制定操作規程,詳細規定中間產品和原料藥的取樣方法。

(四)應當按照操作規程進行取樣,取樣后樣品密封完好,防止所取的中間產品和原料藥樣品被污染。

第三十條  病毒的去除或滅活:

(一)應當按照經驗證的操作規程進行病毒去除和滅活。

(二)應當采取必要的措施,防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區應當與其它操作區分開,并設獨立的空調凈化系統。

(三)同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的純化操作。如果使用同一設備,應當采取適當的清潔和消毒措施,防止病毒通過設備或環境由前次純化操作帶入后續純化操作。

第三十一條 原料藥或中間產品的混合:

(一)本條中的混合指將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并,以得到均一產品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品(如同一結晶批號的中間產品分數次離心)在生產中進行合并,或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工,可作為生產工藝的組成部分,不視為混合。

(二)不得將不合格批次與其它合格批次混合。

(三)擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、單獨檢驗,并符合相應質量標準。

(四)混合操作可包括:

1.將數個小批次混合以增加批量;

2.將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。

(五)混合過程應當加以控制并有完整記錄,混合后的批次應當進行檢驗,確認其符合質量標準。

(六)混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。

(七)物理性質至關重要的原料藥(如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥),其混合工藝應當進行驗證,驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性(如粒徑分布、松密度和堆密度)的檢測。

(八)混合可能對產品的穩定性產生不利影響的,應當對最終混合的批次進行穩定性考察。

(九)混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定。

第三十二條 生產批次的劃分原則:

(一)連續生產的原料藥,在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。

(二)間歇生產的原料藥,可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。

第三十三條  污染的控制:

(一)同一中間產品或原料藥的殘留物帶入后續數個批次中的,應當嚴格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染,也不得對原料藥的雜質分布產生不利影響。

(二)生產操作應當能夠防止中間產品或原料藥被其它物料污染。

(三)原料藥精制后的操作,應當特別注意防止污染。

第三十四條  原料藥或中間產品的包裝:

(一)容器應當能夠保護中間產品和原料藥,使其在運輸和規定的貯存條件下不變質、不受污染。容器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產品或原料藥的質量。

(二)應當對容器進行清潔,如中間產品或原料藥的性質有要求時,還應當進行消毒,確保其適用性。

(三)應當按照操作規程對可以重復使用的容器進行清潔,并去除或涂毀容器上原有的標簽。

(四)應當對需外運的中間產品或原料藥的容器采取適當的封裝措施,便于發現封裝狀態的變化。

第八章 不合格中間產品或原料藥的處理

第三十五條  不合格的中間產品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應當有記錄。

第三十六條  返工:

(一)不符合質量標準的中間產品或原料藥可重復既定生產工藝中的步驟,進行重結晶等其它物理、化學處理,如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。

(二)多數批次都要進行的返工,應當作為一個工藝步驟列入常規的生產工藝中。

(三)除已列入常規生產工藝的返工外,應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估,確保中間產品或原料藥的質量未受到生成副產物和過度反應物的不利影響。

(四)經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成,仍可按正常工藝繼續操作,不屬于返工。

第三十七條 重新加工:

(一)應當對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩定性考察,并有完整的文件和記錄,證明重新加工后的產品與原工藝生產的產品質量相同。可采用同步驗證的方式確定重新加工的操作規程和預期結果。

(二)應當按照經驗證的操作規程進行重新加工,將重新加工的每個批次的雜質分布與正常工藝生產的批次進行比較。常規檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的,還應當采用其他的方法。

第三十八條 物料和溶劑的回收:

(一)回收反應物、中間產品或原料藥(如從母液或濾液中回收),應當有經批準的回收操作規程,且回收的物料或產品符合與預定用途相適應的質量標準。

(二)溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的,應當對回收過程進行控制和監測,確保回收的溶劑符合適當的質量標準。回收的溶劑用于其它品種的,應當證明不會對產品質量有不利影響。

(三)未使用過和回收的溶劑混合時,應當有足夠的數據表明其對生產工藝的適用性。

(四)回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用,應當有完整、可追溯的記錄,并定期檢測雜質。

第九章 質量管理

第三十九條  原料藥質量標準應當包括對雜質的控制(如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑)。原料藥有微生物或細菌內毒素控制要求的,還應當制定相應的限度標準。

第四十條  按受控的常規生產工藝生產的每種原料藥應當有雜質檔案。雜質檔案應當描述產品中存在的已知和未知的雜質情況,注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標(如保留時間)、雜質含量范圍,以及已確認雜質的類別(如有機雜質、無機雜質、溶劑)。雜質分布一般與原料藥的生產工藝和所用起始原料有關,從植物或動物組織制得的原料藥、發酵生產的原料藥的雜質檔案通常不一定有雜質分布圖。

第四十一條  應當定期將產品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案,或與以往的雜質數據相比較,查明原料、設備運行參數和生產工藝的變更所致原料藥質量的變化。

第四十二條  原料藥的持續穩定性考察:

(一)穩定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。

(二)正常批量生產的最初三批產品應當列入持續穩定性考察計劃,以進一步確認有效期。

(三)有效期短的原料藥,在進行持續穩定性考察時應適當增加檢驗頻次。

第十章 采用傳統發酵工藝生產原料藥的特殊要求

第四十三條  采用傳統發酵工藝生產原料藥的應當在生產過程中采取防止物污染的措施。

第四十四條  工藝控制應當重點考慮以下內容:

(一)工作菌種的維護。

(二)接種和擴增培養的控制。

(三)發酵過程中關鍵工藝參數的監控。

(四)菌體生長、產率的監控。

(五)收集和純化工藝過程需保護中間產品和原料藥不受污染。

(六)在適當的生產階段進行微生物污染水平監控,必要時進行細菌內毒素監測。

第四十五條  必要時,應當驗證培養基、宿主蛋白、其它與工藝、產品有關的雜質和污染物的去除效果。

第四十六條  菌種的維護和記錄的保存:

(一)只有經授權的人員方能進入菌種存放的場所。

(二)菌種的貯存條件應當能夠保持菌種生長能力達到要求水平,并防止污染。

(三)菌種的使用和貯存條件應當有記錄。

(四)應當對菌種定期監控,以確定其適用性。

(五)必要時應當進行菌種鑒別。

第四十七條  菌種培養或發酵:

(一)在無菌操作條件下添加細胞基質、培養基、緩沖液和氣體,應當采用密閉或封閉系統。初始容器接種、轉種或加料(培養基、緩沖液)使用敞口容器操作的,應當有控制措施避免污染。

(二)當微生物污染對原料藥質量有影響時,敞口容器的操作應當在適當的控制環境下進行。

(三)操作人員應當穿著適宜的工作服,并在處理培養基時采取特殊的防護措施。                                                              

(四)應當對關鍵工藝參數(如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力)進行監控,保證與規定的工藝一致。必要時,還應當對菌體生長、產率進行監控。

(五)必要時,發酵設備應當清潔、消毒或滅菌。

(六)菌種培養基使用前應當滅菌。

(七)應當制定監測各工序微生物污染的操作規程,并規定所采取的措施,包括評估微生物污染對產品質量的影響,確定消除污染使設備恢復到正常的生產條件。處理被污染的生產物料時,應當對發酵過程中檢出的外源微生物進行鑒別,必要時評估其對產品質量的影響。

(八)應當保存所有微生物污染和處理的記錄。

(九)更換品種生產時,應當對清潔后的共用設備進行必要的檢測,將交叉污染的風險降低到最低程度。

第四十八條  收獲、分離和純化:

(一)收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區和所用設備的設計,應當能夠將污染風險降低到最低程度。

(二)包括菌體滅活、菌體碎片或培養基組分去除在內的收獲及純化,應當制定相應的操作規程,采取措施減少產品的降解和污染,保證所得產品具有持續穩定的質量。

(三)分離和純化采用敞口操作的,其環境應當能夠保證產品質量。

(四)設備用于多個產品的收獲、分離、純化時,應當增加相應的控制措施,如使用專用的層析介質或進行額外的檢驗。

第十一章 術語

第四十九條  下列術語含義是:

(一)傳統發酵

指利用自然界存在的微生物或用傳統方法(如輻照或化學誘變)改良的微生物來生產原料藥的工藝。用“傳統發酵”生產的原料藥通常是小分子產品,如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。

(二)非無菌原料藥

法定藥品標準中未列有無菌檢查項目的原料藥。

(三)關鍵質量屬性

指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質,應當有適當限度、范圍或分布,保證預期的產品質量。

(四)工藝助劑

在原料藥或中間產品生產中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料(如助濾劑、活性炭,但不包括溶劑)。

(五)母液

結晶或分離后剩下的殘留液。


分享到:

聯系方式

——


辦公室:0476-8210903

國內銷售部:

原料藥 /制劑銷售:0476-8210890

國際銷售部:0476-8210833

      部:0476-8210891

      部:0476-8210885

      部:0476-8210906

掃描查看手機版網站

會員登錄
登錄
我的資料
留言
回到頂部
腾讯分分彩各种玩法 河北11选5走势图号码 在彩票平台上投注赚钱 排列五走势图2012 丰禾棋牌为什么打不开 足彩奖金排行 516棋牌游戏大厅下载 中国体育彩票排列五走势图 有人气怎么赚钱吗 北京pk拾全天精准计划 海南飞鱼在线观看 安徽十一选五今天开奖结果 搜索江西多乐彩走势图 安徽11选5跨度 云南体育彩票 云南11选5前三直开奖结果